調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)的生物電子器件在治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療中的應(yīng)用越來越廣泛,然而目前的可植入電子元器件的固定尺寸不能適應(yīng)組織的快速生長(zhǎng)并且可能損害發(fā)育。對(duì)于嬰兒,兒童和青少年,一旦植入的器械已經(jīng)不能適應(yīng)神經(jīng)發(fā)育的需求,通常需要進(jìn)行其他外科手術(shù)以更換器械,從而導(dǎo)致反復(fù)的干預(yù)和并發(fā)癥的發(fā)生。盡管諸如迷走神經(jīng)刺激器和腦深部刺激器之類的生物電子設(shè)備正在實(shí)驗(yàn)室和臨床中積極地用于治療各種疾病,但是它們?cè)谏L(zhǎng)組織中的應(yīng)用受到其固定形狀的限制。雖然目前大量的對(duì)可拉伸的神經(jīng)裝置的研究已顯示出其良好的生物相容性以及與周圍神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的無縫連接相互作用,但是即使彈性生物電子器件可以適應(yīng)由器官和身體運(yùn)動(dòng)的動(dòng)態(tài)變化引起的反復(fù)應(yīng)變,但在適應(yīng)過程中不要求實(shí)質(zhì)性壓力的情況下適應(yīng)組織的發(fā)育生長(zhǎng)仍然存在挑戰(zhàn)。例如,對(duì)于某些耐藥性癲癇患者(占癲癇總?cè)丝诘?0%),可有效減少癲癇發(fā)作的植入式迷走神經(jīng)刺激器在兒童(<12歲)中經(jīng)常被禁止使用。對(duì)于這項(xiàng)挑戰(zhàn),斯坦福大學(xué)鮑哲南教授和Paul M. George教授等人通過可形變生物電子元器件的研究解決了這一局限,可形變電子器件以最小的機(jī)械約束適應(yīng)體內(nèi)神經(jīng)組織的生長(zhǎng)。相關(guān)成果以”Morphing electronics enable?neuromodulation?in growing tissue“為題,發(fā)表在國(guó)際頂級(jí)生物醫(yī)學(xué)期刊Nature Biotechnology上。

鮑哲南《Nature Biotech. 》: 可形變生物電子器件攻克體內(nèi)植入難題

具體步驟:

1、MorphE的設(shè)計(jì)與性質(zhì)表征

在這項(xiàng)工作設(shè)計(jì)了MorphE?(Morphing Electronics)并植入了快速生長(zhǎng)的大鼠的坐骨神經(jīng)上(圖1a,b)。?MorphE的關(guān)鍵材料包括粘塑性導(dǎo)電聚合物和絕緣且可自修復(fù)的粘塑性聚合物(VP)。生物相容性甘油可用于引入無序結(jié)構(gòu)并調(diào)節(jié)機(jī)械性能,同時(shí)保持導(dǎo)電聚合物聚(3,4-乙撐二氧噻吩)聚苯乙烯磺酸鹽(PEDOT:PSS)的高電導(dǎo)率。當(dāng)拉伸到100%應(yīng)變時(shí),PEDOT:PSS /甘油導(dǎo)體的電阻僅增加3.9倍(圖1c)。相反,在不添加甘油的情況下,PEDOT:PSS在8%單軸應(yīng)變下的電阻增加了30倍以上。為了實(shí)現(xiàn)所需的自我修復(fù)和粘塑性特性,通過調(diào)節(jié)異佛爾酮雙脲(isophorone?bisurea)單元與強(qiáng)氫鍵合4,4′-亞甲基雙(苯基脲)(MPU)之間的比率,將聚二甲基硅氧烷(PDMS)–IU與PDMS–IU0.6–MPU0.4摻混。PEDOT:PSS /甘油/ VP在高于5%?s-1的應(yīng)變速率下表現(xiàn)出典型的粘彈性行為,而在低于0.05%?s-1的應(yīng)變率下顯示零應(yīng)力,這表明在坐骨神經(jīng)上沒有機(jī)械約束正常增長(zhǎng)率(?2×10-5%×s-1;圖1d)。

鮑哲南《Nature Biotech. 》: 可形變生物電子器件攻克體內(nèi)植入難題
圖1:MorphE的設(shè)計(jì)與應(yīng)用

2、自粘合MorphE用于柔軟和順應(yīng)性的神經(jīng)接口的連接

自修復(fù)機(jī)制對(duì)外科手術(shù)中使用可植入柔性電子特別有利,因?yàn)樗试S在植入過程中進(jìn)行原位設(shè)備重新配置和重新塑形,從而無需任何有關(guān)神經(jīng)形態(tài)和大小的先前信息就可以進(jìn)行充分的定制安裝。在傳統(tǒng)的植入程序中,周圍神經(jīng)通過縫隙滑入套囊中(圖2a)。較大的楊氏模量失配和軟神經(jīng)與剛性袖帶電極(由鉑和彈性硅橡膠制成)之間的界面處的應(yīng)力會(huì)影響神經(jīng)功能。

該項(xiàng)研究使用具有自我修復(fù)功能的組件開發(fā)了生物力學(xué)兼容,無縫合,可單獨(dú)重新配置的植入方案,以使組織樣MorphE和坐骨神經(jīng)之間保持穩(wěn)定且緊密的界面。首先,將薄膜裝置輕輕地放置在坐骨神經(jīng)下方(圖2b),用鑷子將其包裹在神經(jīng)周圍,然后連接到另一側(cè),形成一個(gè)柔軟的外殼。在生理環(huán)境中自我修復(fù)的能力歸因于PDMS–IU中PDMS主鏈的疏水性。將MorphE與坐骨神經(jīng)組裝后觀察到重復(fù)拉動(dòng)MorphE裝置不會(huì)引起可見的分層或脫位,這表明MorphE構(gòu)成了能夠承受生理運(yùn)動(dòng)的持久神經(jīng)界面(圖2c)。掃描電鏡(SEM)進(jìn)一步證實(shí)了體內(nèi)應(yīng)變周期4周后無縫的神經(jīng)裝置界面(圖2d)。在磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)中在37°C下僅1分鐘就能自恢復(fù),結(jié)合的樣品以5%s-1的應(yīng)變速率承受了858%的應(yīng)變(圖2e)。

鮑哲南《Nature Biotech. 》: 可形變生物電子器件攻克體內(nèi)植入難題
圖2:?MorphE用于柔軟和順應(yīng)性的神經(jīng)接口的貼合

3、MorphE對(duì)神經(jīng)生長(zhǎng)的行為研究和生物相容性的探究。

為了確定MorphE是否以及如何影響成年大鼠,本文接下來研究了青春期成年大鼠的步態(tài),行為變化,結(jié)構(gòu)損傷和免疫反應(yīng)。植入MorphE的大鼠表現(xiàn)出正常的步態(tài),觀察到步行時(shí)腳掌位置正常且腳趾散開(圖3a)。但是植入袖帶電極的大鼠的腳掌功能異常,整只腳放在地面上并拖著腳趾,這是嚴(yán)重的坐骨神經(jīng)功能障礙的典型癥狀。

關(guān)于坐骨神經(jīng)損傷的客觀測(cè)量,進(jìn)行了一系列的感覺和運(yùn)動(dòng)測(cè)試。與植入袖帶電極的大鼠所表現(xiàn)出的嚴(yán)重感知功能障礙相比,植入MorphE的大鼠對(duì)高溫表現(xiàn)出正常的傷害感受。一系列運(yùn)動(dòng)測(cè)試進(jìn)一步表明植入MorphE的大鼠保留了自然運(yùn)動(dòng)功能,而植入袖帶電極的大鼠則永久性地降低了運(yùn)動(dòng)反應(yīng)(圖3b)。植入8周后,正常伸肌姿勢(shì)推力顯示袖帶電極的力降低了51.5%,而MorphE僅改變了5.5%。

接下來,重建的三維微計(jì)算機(jī)斷層掃描(μCT)顯示,MorphE與坐骨神經(jīng)無縫且一致地相交(圖3c)。相反,觀察到袖帶電極的內(nèi)徑已經(jīng)超過坐骨神經(jīng)的長(zhǎng)度,導(dǎo)致周圍神經(jīng)的結(jié)構(gòu)變形。?Masson的三色染色測(cè)試進(jìn)一步表明,植入的袖帶電極嚴(yán)重壓傷了大鼠的神經(jīng),導(dǎo)致了神經(jīng)外膜的分解,血管數(shù)量的增加和束的大小的減小。這些結(jié)果表明,與最初的擠壓傷相反,由植入物分離和“慢性壓縮”引起的機(jī)械應(yīng)力很可能是潛在的機(jī)制。步態(tài),行為,結(jié)構(gòu)和組織學(xué)結(jié)果共同證明MorphE能夠適當(dāng)適應(yīng)神經(jīng)生長(zhǎng),而對(duì)成年大鼠的負(fù)面影響最小。

鮑哲南《Nature Biotech. 》: 可形變生物電子器件攻克體內(nèi)植入難題
圖3.MorphE對(duì)神經(jīng)生長(zhǎng)的行為研究和生物相容性的探究。

 

總結(jié)與展望:

1、本文設(shè)計(jì)和制造多層可植入以及可形變的生物電子器件,該器件由粘塑性電極和應(yīng)變傳感器組成,可消除電子器件與生長(zhǎng)組織之間的界面處的應(yīng)力。植入手術(shù)中使電子可形變生物電子器件以自我修復(fù)的能力可實(shí)現(xiàn)可重構(gòu)且無縫的神經(jīng)接口。

2、在大鼠最快的生長(zhǎng)期間,可形變生物電子器件對(duì)大鼠神經(jīng)造成的損害很小,直徑增長(zhǎng)了2.4倍,并允許長(zhǎng)期電刺激和監(jiān)測(cè)2個(gè)月而不會(huì)破壞功能行為??尚巫兊纳镫娮又踩肫骷难芯繛閼?yīng)用于兒科神經(jīng)疾病治療的電子元器件的研發(fā)提供提供了一個(gè)新的思路。

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